CÁNCER DE HÍGADO: POTENCIAL EFECTO PREVENTIVO DEL CAFÉ

 

Cortesía de Jairo, experto barista.

        En la última década se están multiplicando los estudios científicos que revelan una asociación inversa entre  el consumo regular de café y el riesgo de desarrollar cáncer de hígado, que, además, es dosis dependiente, esto es, cuanto mayor es el consumo de café menor es el riesgo de cáncer hepático.

                            Importancia del cáncer de hígado

El cáncer de hígado es uno de los tumores malignos más prevalentes, pues es el quinto que más frecuentemente se diagnostica en varones y el segundo que causa más muertes a nivel mundial. En las damas, es el séptimo cáncer más diagnosticado y el sexto como causa de mortalidad. En España, cada año lo desarrollan 3000 varones y 1300 mujeres (casos nuevos), lo que viene a significar una tasa de incidencia de unos 10 casos por cada 100.000 varones y 2,5 por cada 100.000 mujeres, similar a la tasa de Francia.

    La importancia y relevancia de este cáncer determinó que  la campaña de salud pública del 2013, promovida por Organización Mundial de Gastroenterología (WGO), representada en España por la Fundación Española del aparato Digestivo (FEAD), se dedicara a la prevención, sensibilización, diagnóstico y tratamiento del cáncer de hígado. Precisamente, el día 29 de mayo del 2013, Día Mundial de la Salud Digestiva, “se estableció como objetivo ofrecer recomendaciones a la población y a los pacientes para la prevención y el tratamiento del cáncer de hígado”, según explicó el doctor Enrique Domínguez Muñoz, presidente de la FEAD.

      Los expertos de la Fundación Española del Aparato Digestivo recomiendan principalmente dos tipos de medidas preventivas: control de los factores de riesgo de cáncer hepático y la promoción de programas de detección precoz.

     La Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) ofrece una nítida y entendible información sobre los diversos aspectos de este tumor. Me voy a basar en ella para explicar las causas y la prevención de este tumor maligno.

                                       Factores de riesgo de cáncer hepático

     El tumor primario hepático más frecuente es el denominado hepatocarcinoma (80 a 90% del total), seguido a gran distancia por otros tipos histológicos (colangiocarcinoma, angiosarcoma y el hepatoblastoma). Por otra parte, el hígado y el pulmón son los órganos que más frecuentemente sirven de asiento de metástasis de tumores primarios de otras localizaciones.

    La causa más frecuente de hepatocarcinoma es la cirrosis, pues entre el 60 al 90% de estos tumores malignos se desarrollan sobre hígados cirróticos. Las causas fundamentales de cirrosis en España son el alcohol, el virus de la hepatitis C y el virus de la hepatitis B.

      Otras causas menos frecuentes son unas toxinas derivadas de un hongo (aflatoxinas), capaz de contaminar ciertos alimentos ( nueces y cacahuetes, por ejemplo); el acúmulo excesivo de hierro en el hígado (hemocromatosis); y el polvo de cloruro de vinilo (suele causar angiosarcomas).

    En España, el Alcoholismo o Trastorno por Consumo de Alcohol es responsable de un 40 a un 50% de los casos de cirrosis. Por otra parte, el alcohol empeora la función del hígado en pacientes con enfermedades hepáticas de otra naturaleza. Son bastantes los estudios científicos que han demostrado que la supresión del alcohol por parte de las personas con cirrosis etílica comporta una relevante mejoría de su función hepática, aunque no desaparezca absolutamente el riesgo de desarrollar cáncer.

    Las infecciones crónicas por el virus de la hepatitis B y por el virus de la hepatitis C, ambas causantes de cirrosis, son dos factores causales de primer orden de cáncer de hígado. Es más, las personas portadoras del virus de la hepatitis B tienen un riesgo aproximadamente 100 veces superior al de la población general de desarrollar hepatocarcinoma.

    En España, se ha observado en los últimos años una reducción notable de la hepatitis B, a consecuencia de la efectividad de la vacuna, establecida obligatoriamente en el calendario vacunal. Por consiguiente, también están reduciéndose las cirrosis y cánceres de hígado dependientes de ella.

    Las áreas de alta incidencia de hepatocarcinoma  corresponden al sudeste asiático y al África subsahariana, donde el factor de riesgo fundamental es la infección por el virus de la hepatitis B, seguido por la exposición a la aflatoxina B1. En cambio, en Europa y América la cirrosis etílica es la causa más frecuente de cáncer hepático, dado que hasta el 15% de las  personas con esta hepatopatía crónica pueden sufrir una transformación maligna de su  hígado.

    La diabetes también es un factor de riesgo asociado al desarrollo de este tumor maligno. El tabaco aumenta el riesgo, mientras que el consumo de café lo reduce sensiblemente.

                                                            Prevención

                 Prevención primaria

     Las medidas de prevención primaria pretenden evitar que aparezca la enfermedad, esto es, nuevos casos de cáncer de hígado (tasa de incidencia).

     Los expertos de la FEAD, al igual que los de la SEOM,  recomiendan dos medidas básicas de prevención del hepatocarcinoma:

1)     El control eficaz de los factores de riesgo, para lo cual se aconsejan las siguientes medidas:

·        La promoción de campañas de sensibilización y prevención del alcoholismo, sobre todo entre los jóvenes. Obviamente si ya padecen el Trastorno por Consumo de Alcohol será preciso establecer buenas estrategias de desintoxicación, de deshabituación y, en definitiva, de plena rehabilitación de estos pacientes.

·        También se recomienda concienciar a la gente sobre las vías de transmisión de la hepatitis vírica (especialmente la C). Se debe insistir en el uso del preservativo en las relaciones sexuales siempre que se desconozca si la pareja es monógama o si puede padecer hepatitis.

·         Por supuesto, habrá que seguir vacunando a toda la población frente a la hepatitis B.

·        El actual tratamiento de la hepatitis C, muy efectivo, está contribuyendo decisivamente a reducir sus temibles complicaciones: cáncer de hígado y cirrosis.

·         Habrá que luchar contra la adicción a drogas por vía parenteral. En caso de uso de jeringas, deberán emplear las desechables, que, además, no deben compartir con nadie.

      Como ya sabemos, estas son medidas de prevención primaria (reducimos los casos nuevos y, por ello, la incidencia).

Prevención secundaria: diagnóstico precoz y tratamiento inmediato

2)       Resulta crucial la promoción de programas de detección precoz de cáncer de hígado en los pacientes incluidos en grupos de riesgo. Se trata de aplicar medidas de prevención secundaria, esto es, de diagnóstico precoz y tratamiento curativo. Con ellas podríamos alcanzar supervivencias a los cinco años de hasta un 70%. Es una lástima que no se apliquen correctamente, a tenor de la baja proporción de diagnósticos precoces en nuestro país: el 10%. La medida diagnóstica más efectiva y precoz en grupos de riesgo es la práctica de una ecografía semestral.  Las guías europeas del  2012 y sucesivas (Asociación Europea para el Estudio del Hígado) recomiendan practicar esta técnica de imagen a los siguientes pacientes:

1)     Los que sufren cirrosis hepática por cualquier causa.

2)     Tienen hepatitis B activa y antecedentes familiares de cáncer de hígado.

3)     Padecen hepatitis C crónica y daño hepático avanzado.

       Es bueno  mencionar que la realización del test sanguíneo para la determinación del marcador tumoral hepático, alfa-fetoproteína, no sólo no aumenta la capacidad de detección de la ecografía, sino que puede aumentar el número de falsos diagnósticos.

                     ¿El café es capaz de reducir el riesgo de cáncer de hígado?

     El análisis de  estudios epidemiológicos de calidad contrastada que versan sobre este tema permite colegir que el consumo de esta popular bebida reduce significativamente el riesgo de desarrollar este temible tumor maligno. Veámoslos.

                     REVISIONES Y METAANÁLISIS DE ESTUDIOS OBSERVACIONALES

               a) Revisiones y metaanálisis pioneras (2007)

   Bravi y colegas publicaron en 2007 en Hepatology  una revisión exhaustiva de 10 trabajos o estudios epidemiológicos que evaluaron la asociación entre el hepatocarcinoma y el consumo de café¹.  Concretamente, analizaron 6 estudios  de casos y controles del sur de Europa y de Japón, que incluyeron 1551 casos de cáncer hepático, y cuatro estudios de cohortes de Japón, donde diagnosticaron  709 casos de hepatocarcinoma.  Los autores observaron una reducción del 40% del riesgo de este tumor maligno entre los consumidores de café comparados con los nunca consumidores, con resultados similares en los estudios retrospectivos (casos y controles) y en los prospectivos (cohortes).  Más aún, el aparente efecto favorable del café se encontró tanto en los estudios del sur de Europa, donde el café se consume ampliamente, como en Japón, donde el consumo es menos frecuente. Además, vieron que con cada taza de café el riesgo de cáncer hepático se reducía de un 23 a un 25% (RR de 0,77 y 0,75, respectivamente).

    También en el año 2007 Larsson y WolK publicaron otro meta-análisis sobre el mismo tema en Gastroenterology . ² Los investigadores escandinavos analizaron cuatro estudios de cohortes y cinco estudios de casos y controles, publicados en los 10 años previos, con el propósito de comprobar si el consumo de café reducía el riesgo de cáncer primario del hígado. En total analizaron 2260 casos y 239146 personas sin hepatocarcinoma. Observaron que el consumo de más de dos tazas de café al día se asociaba con una reducción del riesgo de desarrollar cáncer de hígado del 43% (RR, 0,57).

                  b) Metaanálisis de autoría italiana (2013)

   El grupo italiano de la doctora Francesca  Gravi  vuelve a la carga en el año 2013 para publicar otro  meta-análisis sobre el mismo tema³, en el curso del cual analizaron artículos originales publicados en inglés desde 1966 hasta el 2012. Los 16 estudios analizados (8 casos y controles y 8 estudios de cohortes) incluyeron 3135 casos de hepatocarcinoma.  Las conclusiones fueron las mismas que en estudios previos: el consumo de café se asoció con una reducción del 40% del riesgo de hepatocarcinoma (RR: 0,60), frente al no consumo. También vieron que el riesgo se reducía un 20% por cada taza de café adicional al día (RR: 0,80).

              c) Metaanálisis chino con poblaciones europeas y asiáticas (2013)

    También en el año 2013 se publicó otro  meta-análisis en Gastroenterology⁴ por Li-Xuan Sang y colegas, los cuales analizaron trabajos publicados en Asia (Japón, China y Hong Kong) y en Europa (Finlandia, Grecia e Italia) sobre consumo de café y riesgo de cáncer de hígado. De los 226 artículos revisados sólo 16 cumplían con los estrictos criterios de inclusión: 7 estudios prospectivos  (cohortes) y 9 estudios de casos y controles (retrospectivos).  Los resultados fueron concluyentes: reducción del  50% en el riesgo de hepatocarcinoma entre los grandes consumidores de café (tres o más tazas) comparado con los que no lo probaban.

            d)  Estudio prospectivo con poblaciones de EEUU (enero 2015)

   Hasta ahora no se habían publicado estudios epidemiológicos con poblaciones diferentes a las asiáticas y europeas.  Ha habido que esperar hasta enero del año 2015 para leer los resultados de un estudio efectuado en poblaciones de EEUU. Veámoslo.

  Unos meses antes, en abril del 2014, se presentó un estudio prospectivo⁵ sobre este tema, en el curso de la reunión anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (American Association for Cancer Research).  Los investigadores reclutaron a norteamericanos de diversas procedencias (afro-americanos, hawaianos nativos, japoneses-americanos, latinos y anglosajones) para constituir los 162.022 hombres y mujeres del Estudio de Cohorte Multiétnico. A todos los participantes se les entrevistó para conocer su consumo de café y otros factores dietéticos y de estilo de vida. Tras 18 años de seguimiento diagnosticaron 451 casos de hepatocarcinoma.  Los resultados también demostraron que altos niveles de consumo regular de café se asociaba con una reducción del riesgo de cáncer hepático. De suerte que las personas que bebían de dos a tres tazas de café al día tenían un 38% menos de riesgo  de hepatocarcinoma con respecto a las que no bebían café o su consumo era bajo (6 o menos tazas a la semana). Además, el efecto era dosis dependiente, pues las personas que bebían  4 o más tazas de café al día de forma regular se beneficiaban de una mayor reducción del citado riesgo:  un 42% menor. Este estudio fue publicado posteriormente, enero del 2015, en Gastroenterology ⁶.

   

     

        d) Metaanálisis dosis respuesta de estudios prospectivos (2016)

    En diciembre del 2016, investigadores chinos efectuaron un meritorio metaanálisis de estudios prospectivos (más rigurosos que los de casos y controles) de poblaciones de diferentes orígenes geográficos (norteamericanas, asiáticas y europeas) con resultados concordantes con los de estudios previos, dado que volvieron a constatar una asociación entre el consumo regular de café y una reducción significativa del riesgo de cáncer de hígado: 46% de disminución (RR: 0,54; IC del 95%: 0,44–0,67, I2 = 38,0%) entre los grandes bebedores con respecto a los no bebedores. ⁶

   Tales resultados fueron igual de boyantes en hombres y mujeres, aunque no fue igual en cada región geográfica, pues los que presentaron los menores riesgos relativos fueron los europeos, con una reducción del 63% (RR: 0,37; IC del 95%: 0,25–0,54), seguidos de los asiáticos, con un 50% de reducción del riesgo (RR: 0,50: IC 95: 0,38-0,66) y los norteamericanos, con un 25% de disminución del citado riesgo.

   También observaron una relación dosis-respuesta lineal significativa entre el consumo de café y el riesgo de cáncer de hígado (p = 0,36).

Cuando controlaron otras variables que pudieran influir en los resultados, o sea en el riesgo de cáncer de hígado (variables de confusión),  comprobaron que los resultados no fueron modificados significativamente por los antecedentes de enfermedades hepáticas, los antecedentes de diabetes, el índice de Masa Corporal (IMC), la educación o el consumo de té.

   Además, los resultados fueron muy sólidos (según el análisis de sensibilidad), sin sesgos de publicación.

   

      e) Nuevo metaanálisis dosis-respuesta de estudios prospectivos, autoría italiana (2017)

        La doctora Francesca Gravi siguió mostrando su interés por analizar la asociación inversa, dosis-dependiente, entre el consumo regular de café y el cáncer de hígado con otro nuevo metaanálisis de estudios prospectivos, publicado en septiembre del 2017 (European Journal of Cancer Prevention), también con resultados fructíferos para los amantes del café.⁷

   Así, Gravi y colegas tras comparar el consumo regular de café, tanto bajo como alto, con el consumo nulo u ocasional, observaron, en los doce estudios prospectivos analizados, una significativa reducción del riesgo de cáncer de hígado (3414 casos) entre los consumidores habituales de café: 22% para los consumidores ligeros y 50% de disminución del riesgo para los grandes consumidores (RR: 0,50; IC 95% entre 0,43 y 0,58).

    Además, apreciaron una reducción del 15% por cada taza adicional consumida.

 

 f) Espaldarazo de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) y el Fondo Mundial para la Investigación del Cáncer (WCRF). 2018

   Etas prestigiosas entidades, dependientes de la OMS, analizando  metaanálisis dosis-respuesta del Proyecto de Actualización Continua (CUP) de estudios de cohortes sobre el consumo de café y el riesgo de cáncer, revelaron una asociación convincente entre el consumo regular de café y una reducción del riesgo de cáncer de hígado y de cáncer de endometrio. Además, la evidencia se consideró sugestiva para el riesgo de cánceres de boca, faringe y laringe, así como de cáncer de piel. ^8,9

 

         g) Consumo de café y riesgo de cáncer de hígado en Japón: un metaanálisis de seis estudios de cohortes prospectivos (2019)

   En febrero del 2019 se publicó un riguroso metaanálisis de 6 estudios prospectivos de autoría japonesa, al igual que los integrantes de las cohortes, que confirmó resultados de estudios anteriores: 50% de reducción del riesgo de cáncer de hígado (881 casos) entre los mayores bebedores de café, con respecto a los no bebedores (Riesgo Relativo: 0,50; IC 95: 0,38–0,66, p < 0,001).¹⁰

    En su análisis (modelo de efectos aleatorios) no apreciaron sesgos (errores sistemáticos) de publicación.

 

h)  Revisión general (umbrela) de metaanálisis de estudios observacionales (2020)

     En marzo del 2020 se publicó una revisión general de metaanálisis de estudios observacionales ( PubMed, Embase, Web of Science y la base de datos Cochrane) efectuados con el propósito de valorar asociaciones entre el consumo de café y cánceres diversos, que confirmó las conclusiones de la OMS del 2018: sólida evidencia de una asociación inversa dosis-respuesta entre el consumo de café y los cánceres de endometrio e hígado.¹¹

   

 K) Estudio biobanco del Reino Unido (UK Biobank): consumo de café y reducción incidencia y mortalidad por enfermedades hepáticas crónicas, incluido el cáncer (junio 2021)

El 22 de junio del 2021 se publicó un estudio prospectivo británico (UK Biobank) cuyos resultados siguieron constatando el gran efecto protector hepático exhibido por el café.¹²

   Así, tras seguir a 494 585 participantes, durante 17 años, apreciaron una asociación entre el consumo de café (con cafeína, descafeinado, instantáneo y en grano) y una reducción del riesgo de sufrir enfermedades hepáticas crónicas (21%), incluida hígado graso o esteatosis hepática (20%), así como del protagonista de este tema, el cáncer de hígado, con una reducción del 20% por parte de los bebedores de café, con respecto a los no bebedores.

   Además, se observó una reducción de la mortalidad por enfermedades hepáticas  crónicas: 49% ((HR 0.51, 95 % IC 0,39-0,67).

i) Revisión general (umbrella) de la evidencia (metaanálisis de estudios observacionales) que asocia la dieta y el riesgo de cáncer en 11 sitios anatómicos (julio 2021)

      Un mes más tarde, el 28 de julio del 2021, investigadores de varios países (Grecia, Reino Unido y EEUU) efectuaron una revisión global de metanálisis de estudios observacionales para evaluar la fuerza y ​​la validez de la evidencia de la asociación entre la ingesta de alimentos/nutrientes y el riesgo de desarrollar o morir a causa de 11 cánceres primarios.¹³

   ¿Qué fue lo que descubrieron?

       Pues que entre las escasas asociaciones individuales de alimentos/nutrientes y cáncer  respaldadas por pruebas metaanalíticas sólidas o muy sugerentes destaca la asociación inversa entre el consumo de café y el riesgo de cáncer de hígado y de carcinoma de piel (basocelular).

   Otro notable respaldo al potencial efecto preventivo de cáncer de hígado exhibido por el café. Digo potencial por prudencia, aunque empiezan a acumularse las evidencias que apuntan hacia una verdadera relación causal.

   En esta extraordinaria investigación revelaron otras dos asociaciones sólidas o muy sugerentes: la del consumo de alcohol con un incremento del riesgo de varios cánceres (mama postmenopáusico, colorrectal, esofágico, de cabeza y cuello y de hígado) y la del consumo de productos lácteos, leche, calcio y cereales integrales y una disminución del riesgo de cáncer colorrectal.

 

                   Hipótesis que intentan explicar el efecto protector hepático del café

    Hasta ahora hemos visto un número significativo de análisis exhaustivos de trabajos previamente publicados (meta-análisis) y varios prospectivos originales que llegan a la misma conclusión: el consumo regular de café se asocia con un riesgo reducido de cáncer de hígado, que oscila del 40 al 50%.

      Aunque desconocemos el mecanismo íntimo del potencial efecto preventivo de cáncer de hígado ejercido por el café, vamos a referir brevemente las hipótesis más plausibles.

    Los diterpenos del café,  cafestol y Kahweol muestran efectos anticancerígenos, incluso frente a un reconocido carcinógeno hepático, la aflatoxina B1. Por otra parte, estos compuestos inhiben los efectos de otros carcinógenos generales, como los temibles hidrocarburos aromáticos policíclicos (3-4 benzopireno).^14-16

     Varios estudios han indicado que la cafeína puede prevenir el daño oxidativo del DNA, merced a que posee notables propiedades antioxidantes.¹⁷  Incluso en un experimento la cafeína redujo la incidencia de cáncer hepático inducido químicamente en ratas. ¹⁸

   Por otra parte, en el grano verde existen flavonoides, como la quercetina y, sobre todo, polifenoles como el ácido clorogénico que exhiben notables efectos antioxidantes. ¹⁹

    Además, durante el tueste se producen una serie de compuestos (melanoidinas, fenilindanos y pirocatecol) que exhiben aún mayor potencia antioxidante que la dependiente del ácido clorogénico del grano verde.

     Así, durante el 2020, se publicaron dos excelentes estudios que demostraron que tales productos (sobre todo, el pirocatecol), tras un estrés celular inicial, activan sistemas de transcripción (factor eritroide nuclear dos), que contribuyen a incrementar la producción celular de sistemas enzimáticos antioxidantes, de efectos antiinflamatorios y reparadores de anomalías del ADN.^20,21

    Este aparente efecto protector de la integridad de nuestro material genético exhibido por el café, crucial para evitar mutaciones malignas, se ha constatado en, al menos, tres estudios experimentales, en los que se ha apreciado cómo tras su consumo agudo ( a las pocas horas) o prolongado (tras un mes), se reduce el número total de roturas espontáneas del ADN con respecto a los del grupo control.^22,23

     En fin, concluimos este artículo con la idea de que beber varias tazas de café al día es muy posible que nos proteja frente al temible cáncer hepático. No deja de ser un buen acicate para que a los que les gusta esta bebida sigan tomándola con deleite y para los que no la beban habitualmente empiecen a considerarlo.

                                                         Dr. Félix Martín Santos

   

                                                          

                                                

    Bibliografía

¹  Coffee drinking and hepatocellular carcinoma risk: a meta-analysis. Bravi F¹, Bosetti C, Tavani A, Bagnardi V, Gallus S, Negri E, Franceschi S, La Vecchia C.

  Hepatology. 2007 Aug;46(2):430-5.

²  Larsson SC, Wolk A: Coffee consumption and risk of liver cáncer: a meta-analysis. Gastroenterology 2007, 132: 1740-1745.

³ Coffee reduces risk for hepatocellular carcinoma: an updated meta-análysis. Bravi F, Bosetti C, Tavani A, Gallus S, La Vecchia C.                                                                                                       Clin Gastroenterology Hepatology 2013 Nov; 11: 1413-1421.

⁴ Consumption of coffee associated with reduced risk of liver cáncer: a meta-analysis. Li-Xuang Sang, Bing Chang, Xiao-Hang Li and Min Jiang.                                                                                    BMC Gastroenterology 2013, 13:34

⁵ Estudio preliminar expuesto en  la reunión anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (American Association for Cancer Research). Abril 2014. Veronica Wendy Setiawan, Lynne R. Wilkens, Brenda Y. Hernández, Loic  Le Marchand, Brian E. Henderson.  USC / Norris Comprehensive Cancer Center, Los angeles, CA, University of Hawaii Cancer Center, Honolulu, HI.

⁶ Association of Coffe Intake with Reduced Incidence of Liver Cancer and Death from Chronic Liver Disease in the US Multiethnic Cohort. Veronica Wendy Setiawan, Lynne R. Wilkens, Brenda Y. Hernández, Loic  Le Marchand, Brian E. Henderson. Gastroenterology 2015, Jan. 148 (1) 118-125-

6. An updated dose–response meta-analysis of coffee consumption and liver cancer risk

Chengbo Yu, Qing Cao, Ping Chen, Shigui Yang, Min Deng, Yugang Wang & Lanjuan Li. Scientific Reports volume 6, Article number: 37488 (December 2016).

 

7.   Coffee and the risk of hepatocellular carcinoma and chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Francesca Bravi , Alessandra Tavani, Cristina Bosetti, Paolo Boffetta, Carlo La Vecchia. Eur J Cancer Prev. 2017 Sep;26(5):368-377.

8. World Cancer Research Fund Network: Non-alcoholic drinks and the risk of cancer. In: Continuous Update Project. 2018.

9. International Agency for Research on Cancer Group: Evaluation of drinking coffee, maté, and very hot beverages. In: IARC Monographs. 2018.

 

10. Coffee consumption and liver cancer risk in Japan: a meta-analysis of six prospective cohort studies. Takashi Tamura,1 Asahi Hishida,1 and Kenji Wakai. Nagoya J Med Sci. 2019 Feb; 81(1): 143–150.

11. Coffee drinking and cancer risk: an umbrella review of meta-analyses of observational studies. Long-Gang Zhao, Zhuo-Ying Li, Guo-Shan Feng, Xiao-Wei Ji, Yu-Ting Tan, Hong-Lan Li, Marc J. Gunter & Yong-Bing Xiang. BMC Cancer. Published: 05 February 2020. Number 101.

12. All coffee types decrease the risk of adverse clinical outcomes in chronic liver disease: a UK Biobank study. Oliver J Kennedy 1, Jonathan A Fallowfield 2, Robin Poole 3, Peter C Hayes 2, Julie Parkes 3, Paul J Roderick. BMC Public Health. 2021 Jun 22;21(1):970.

13. An umbrella review of the evidence associating diet and cancer risk at 11 anatomical sites. Nikos Papadimitriou, Georgios Markozannes, Afroditi Kanellopoulou, Elena Critselis, Sumayah Alhardan, Vaia Karafousia, John C. Kasimis, Chrysavgi Katsaraki, Areti Papadopoulou, Maria Zografou, David S. Lopez, Doris S. M. Chan, Maria Kyrgiou, Evangelia Ntzani, Amanda J. Cross, Michael T. Marrone, Elizabeth A. Platz, Marc J. Gunter & Konstantinos K. Tsilidis. Nature Communications volume 12, Article number: 4579 (2021).

14. Cavin C. Holzhauser D. Constable A. et al. The coffee-specific diterpenes cafestol and kahweol protect against aflatoxin B1-induced genotoxicity through a dual mechanism. Carcinogenesis. 1998; 19: 1369-1375.

15. Cavin C. Holzhaeuser D. Scharf G. et al. Cafestol and kahweol, two coffee specific diterpenes with anticarcinogenic activity. Food Chem Toxicol. 2002; 40: 1155-1163.

16. Majer B.J. Hofer E. Cavin C. et al. Coffee diterpenes prevent the genotoxic effects of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) and N-nitrosodimethylamine in a human derived liver cell line (HepG2). Food Chem Toxicol. 2005; 43: 433-441.

17. Azam S, Hadi N, Khan NU: Antioxidant and prooxidant properties of caffeine, theobromine and xanthine. Med Sci Monit. 2003, 9: BR325-BR330.

18. Hosaka S, Kawa S, Aoki Y: Hepatocarcinogenesis inhibition by caffeine in ACI rats treated with 2-acetylaminofluorene. Food Chem Toxicol. 2001, 39: 557-561. 10.1016/S0278-6915(00)00175-7.

19. Content of redox-active compounds (ie, antioxidants) in foods consumed in the United States. Bente L Halvorsen, Monica H Carlsen, Katherine M Phillips, Siv K Bøhn, Kari Holte, David R Jacobs, Jr, Rune Blomhoff. The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 84, Issue 1, July 2006, Pages 95–135, https://doi.org/10.1093/ajcn/84.1.95.

20. 11.  Health Effects of Coffee: Mechanism Unraveled? by Hubert Kolb, Kerstin Kempf and Stephan Martin. Nutrients 2020, 12(6), 1842, 20 june 2020.

21. Pyrocatechol, a component of coffee, suppresses LPS-induced inflammatory responses by inhibiting NF-κB and activating Nrf2. Megumi Funakoshi-Tago, Yusuke Nonaka, Kenji Tago, Mika Takeda, Yuma Ishihara, Ami Sakai, Mari Matsutaka, Kenji Kobata & Hiroomi Tamura. Scientific Reports volume 10, Article number: 2584 (2020).

22. Consumption of a dark roast coffee blend reduces DNA damage in humans: results from a 4-week randomised controlled study. Dorothea Schipp, Jana Tulinska, Maria Sustrova, Aurelia Liskova, Viera Spustova, Miroslava Lehotska Mikusova, Zora Krivosikova, Katarina Rausova, Andrew Collins, Vaineta Vebraite, Katarina Volkovova, Eva Rollerova, Magdalena Barancokova & Sergey Shaposhnikov. European Journal of Nutrition volume 58, pages3199–3206 (2019).

23. Eur J Nutr. 2015 Feb;54(1):149-56. doi: 10.1007/s00394-014-0696-x. Epub 2014 Apr 17. Consumption of a dark roast coffee decreases the level of spontaneous DNA strand breaks: a randomized controlled trial. Bakuradze T, Lang R, Hofmann T, Eisenbrand G, Schipp D, Galan J, Richling E.