sábado, 9 de julio de 2022

REDUCCIÓN DE ARRITMIAS CARDIACAS MEDIANTE EL CONSUMO REGULAR DE CAFÉ: ¿ES POSIBLE?

 

Cortesía de Jaime Alejos, campeón de España de cata de café (SCA 2019)


             Consumo regular de café: Reducción riesgo de fibrilación auricular

    A la luz de los conocimientos científicos actuales, el consumo regular de café no incrementa el riesgo de desarrollar fibrilación auricular, arritmia cardíaca más frecuente, y sus temibles complicaciones, sino al contrario, tiende a reducir el riesgo de una y de otras.


            Concepto

   Según la guía de diagnóstico y tratamiento de la fibrilación auricular (FA), elaborada conjuntamente por la Sociedad Europea de Cardiología y por la Sociedad Europea de Cirugía cardiovascular, la fibrilación auricular es un trastorno del ritmo cardiaco caracterizado por un aumento desmesurado de la frecuencia cardiaca (taquiarritmia) por activación eléctrica auricular descoordinada y, por ello, contracción ineficaz de las aurículas (taquiarritmia supraventricular). Puede ser sintomática o subclínica y asintomática.1

 Para el diagnóstico es imprescindible objetivar, en un electrocardiograma de 12 derivaciones o, en su defecto,  en un trazado electrocardiográfico de una derivación mantenido durante 30 o más segundos, los signos identificativos de esta arritmia: ausencia de ondas P (indicativas de contracción auricular) u ondas P no discernibles junto a intervalos RR (complejos de contracción y despolarización ventricular) absolutamente irregulares (siempre que no haya trastorno de la conducción aurículoventricular).

   La aurícula izquierda suele dilatarse y fibrosarse , lo que hace que funcione precariamente (disfunción auricular),  por el desarrollo de una verdadera miocardiopatía auricular, con retraso en la conducción electromecánica.


Importancia

  La fibrilación auricular es una enfermedad de notable trascendencia porque es muy prevalente, ocasiona una relevante morbimortalidad y comporta un gasto económico excesivo.

   La prevalencia de la FA en adultos es de un 2−4% 2 y se prevé que aumente 2,3 veces, por la  mayor longevidad de la población general y por el esfuerzo por diagnosticar precozmente casos de FA subclínica.  El riesgo de FA a lo largo de la vida se ha estimado en 1 de cada 3 individuos de origen europeo a una edad índice de 55 años.3

     En cuanto a la gravedad respecta, es preciso decir que esta arritmia es responsable de  complicaciones severas:  embolias cerebrales (ictus isquémicos), insuficiencia cardiaca, deterioro cognitivo o/y demencia, hospitalización, mala calidad de vida y muerte.


         Ictus

        El ictus acontece por el frecuente desarrollo de trombos en el interior de una aurícula incapaz de contraerse efectivamente, que cuando salen del corazón y viajan por la sangre (émbolo) acceden a las carótidas y, a continuación, a las arterias cerebrales, donde causarán un infarto cerebral, al obstruir la luz arterial.

    Este ictus cardioembólico es grave, muy recurrente y, con cierta frecuencia, mortal u ocasiona permanente discapacidad.

    Entre los diversos predictores de ictus en estos pacientes, destaca la dilatación de la aurícula izquierda, presencia de un trombo en la orejuela de la aurícula, (ambos visibles en un ecocardiograma),  una anatomía particular de esta última (en “ala de pollo”).

    Cuando se sospeche un ictus, la resonancia magnética cerebral será crucial para su identificación.

 

     Disfunción del ventrículo izquierdo e insuficiencia cardiaca

       Los pacientes que sufren fibrilación auricular tienen un mayor riesgo de sufrir insuficiencia cardiaca (mayores tasas de incidencia y proporción de prevalencia) que los que no la padecen, pues la disfunción del ventrículo izquierdo , por diversos mecanismos, es un hecho muy común en estos enfermos. Además, al compartir factores de riesgo,  suelen coexistir ambos procesos, cuando no fomentan exacerbaciones recíprocas, lo cual resulta en una mortalidad significativamente mayor que la observada cuando  una de estas enfermedades opera sin la otra.4

   

      Hospitalización

      El 30% de los pacientes con fibrilación auricular ingresan en un centro hospitalario una vez al año y el 10% se alojan en el hospital, al menos, dos veces,  el doble de lo acontecido con la población que no sufre esta arritmia, con buen ajuste por edad y sexo (37,5 % frente al 17,5%, respectivamente).5

    Estos pacientes ingresan tanto por alteraciones cardiovasculares (49%) como no cardiovasculares (43%) , incluso por hemorragias (8%, usualmente por sangrado provocado por mal control de la anticoagulación.


 Calidad de vida y estado funcional

   Aunque el 60% de los pacientes con FA tienen un deterioro significativo de la calidad de vida y de la tolerancia al ejercicio, sólo el 17% tiene síntomas incapacitantes.

   Se ha observado que los jóvenes, las mujeres y los que sufren concomitantemente otros procesos crónicos (comorbilidad) son los que tienen peor calidad de vida.

    También se ha comprobado que situaciones de ansiedad y depresión , muy prevalentes en estos pacientes, son las que más contribuyen a limitar la calidad de vida.


   Deterioro cognitivo/demencia

     En un reciente protocolo de consenso de expertos se ha constatado que esta arritmia puede originar deterioro cognitivo, que oscila desde cuadros leves a demencia, debido a pequeños y repetidos ictus isquémicos asintomáticos o con síntomas evidentes, incluso por otras causas no bien identificadas.

   En diversos estudios de resonancia magnética cerebral se ha evidenciado que la FA se asocia con el doble de riesgo de isquemia cerebral asintomática.6

  

      Mortalidad

     Esta prevalente arritmia cardiaca se asocia con un aumento del riesgo de muertes por todas las causas en hombres (1,5 veces) y en mujeres (el doble). Parece que tal hecho está muy vinculado a las graves comorbilidades que tienen estos pacientes: tumores malignos, insuficiencia cardiaca, infección y sepsis, en tanto que la mortalidad por ictus sólo fue del 6,5%.

  Por ello, si queremos reducir la mortalidad en estos pacientes deberemos tratar con cierta efectividad las otras enfermedades que padecen, además de asegurar una buena anticoagulación (para evitar embolias cerebrales) y un correcto tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

    Así, en el protocolo de consenso de la Sociedad Europea de Cardiología (2020) se aconseja  la estrategia ABC  (Atrial fibrillation Better Care) de atención integral de la FA (denominada la vía ABC: «A», anticoagulación/prevención del ictus; «B», buen control de los síntomas; «C», control de los factores de riesgo cardiovascular y las comorbilidades), pues comporta una reducción del riesgo de muerte por todas las causas, menor incidencia de la variable compuesta de ictus/sangrado mayor/muerte cardiovascular y primera hospitalización, con respecto a la estrategia estándar.

   El que tenga interés en el tema, le aconsejo que lea detenidamente el citado protocolo de consenso.


Causas

   Si queremos prevenir efectivamente la fibrilación auricular, será preciso identificar y tratar las enfermedades cardiovasculares y otras enfermedades crónicas (comorbilidades) que incrementan el riesgo de sufrir esta prevalente arritmia, a saber:  insuficiencia cardiaca, diabetes mellitus, obesidad, enfermedad pulmonar obstructiva crónica EPOC), síndrome de apneas e hipopneas del sueño, hipertensión arterial, enfermedad valvular y la insuficiencia renal crónica, sin soslayar problemas hormonales, como el hipertiroidismo7, entre otros.



               ¿El consumo de café cómo incide en el desarrollo de fibrilación auricular?

     Pues como decíamos al principio, a medida que se van publicando estudios de relevante rigor científico, se está comprobando que el consumo regular de café no parece aumentar el riesgo de fibrilación auricular, sino al contrario, tiende a disminuirlo. Vamos a analizarlos en las siguientes líneas.


Estudios científicos que han revelado una asociación inversa entre el consumo de café y la fibrilación

 

     Café, cafeína y riesgo de hospitalización por arritmias

 En el 2011 se publicó el primer estudio de base comunitaria o poblacional que evaluó la asociación entre el consumo regular de café y un amplio repertorio de arritmias cardíacas.8

Los autores del estudio, Arthur L Klatsky y colegas (Kaiser Permanente Division of Research in Oakland) se propusieron comprobar si el consumo regular de café incrementaba o no el riesgo de desarrollar arritmias cardiacas de cierta gravedad, como las que requieren un ingreso hospitalario (Northern California Comprehensive Health Care Study). Para ello, estudiaron a 130.054 personas, en las que se había recabado previamente información sobre su consumo de café, de las cuales 3137 ingresaron por sufrir una arritmia (el 48% por fibrilación auricular).

   Pues bien, tras utilizar el correspondiente aparato estadístico (modelos de riesgos proporcionales de Cox con 8 covariables), observaron una reducción de un 20% del riesgo de hospitalización por arritmia entre los que consumían 4 o más tazas de café al día (HR:  0,8 (IC, 0,7-0,9; p = 0,002), con respecto a los no bebedores de café, en tanto que en los que bebían de 1 a 3 tazas diarias apreciaron una reducción de un 10% del riesgo, pero sin alcanzar plena significación estadística (HR: 0,9 (IC, 0,8-1,0; p = 0,2).

   No obstante, cuando se consideró el consumo de café como variable continua, se apreció una reducción del riesgo del 3% por cada taza adicional (HR: 0,97 (IC, 0,95-0,99; p = 0,001).

  Estos resultados se mantuvieron tanto en los sujetos sin procesos cardiovasculares como en los que los sufrían.

    De igual forma, analizaron el consumo de cafeína y el riesgo de hospitalización por arritmias en 198 ingresados, por esta causa, de un total de 11.679 participantes investigados.    

    Así, tras controlar el número de tazas de café por día, apreciaron que la ingesta total de cafeína se relacionó inversamente con el riesgo (HR cuartil más alto vs más bajo = 0,6; p = 0,03).

   “En una gran cohorte, el consumo de café y cafeína están inversamente relacionados con el riesgo de hospitalización por arritmias, especialmente fibrilación auricular y otras arritmias supraventriculares. Aunque estos datos observacionales no establecen causalidad, es altamente improbable que la ingesta moderada de cafeína aumente el riesgo de arritmia”, concluyeron los autores de la investigación.

   Este estudio ha sido bastante trascendente por ser el primero que ha hecho tambalear  informes previos, que vinculaban el café con un incremento del riesgo de arritmias, de dudosa rigurosidad científica.

  Otra serie de estudios revelaron, en cambio, una reducción del riesgo de fibrilación auricular entre los consumidores habituales de café, pero tal asociación no llegó a alcanzar la significación estadística.9,10

      

                       Metaanálisis de estudios observacionales

    En octubre del 2013 se publicó (Heart) una revisión sistemática y meta-análisis de estudios observacionales (6 prospectivos y uno de casos y control) que reveló un cierto papel antiarrítmico de la cafeína, dado que los autores del estudio, Caldeira y colegas (Facultad de Medicina de la Universidad de Lisboa) no apreciaron que la cafeína incrementara el riesgo de fibrilación auricular, sino al contrario, su consumo moderado reducía un 13% el riesgo de sufrir esta arritmia, la más prevalente  (OR 0.87; 95% CI 0.80 to 0.94; I(2)=39% , tras analizar estudios de alta calidad, con escasa heterogeneidad 11, que incluyeron un total de 115.993 participantes.

   Posteriormente, en abril del 2014 volvió a publicarse otro metaanálisis  de estudios prospectivos (seis), dosis-respuesta, que incluyó a 228.465 participantes, con resultados concordantes al previo, dado que los autores del mismo, Min Cheng y colegas (Beijing, China), observaron una reducción de un 6% del riesgo de fibrilación auricular por cada 300mg diarios de consumo de cafeína, usualmente ingerida (regularmente) formando parte del café. 12

   Sin embargo, un año más tarde, se publicó (Journal of the American Heart Association) un metaanálisis de 6 estudios prospectivos, efectuado por Larsson y colegas, en el que no hallaron asociación entre el consumo regular de café y el riesgo de fibrilación auricular, ni positiva ni inversa, ni aumentaba el riesgo ni lo reducía, respectivamente, tras comparar la categoría de mayor consumo de café con la de menor consumo (RR: 0,96; IC 95%: 0.80‐1.08)13.

    En otro metaanálisis de estudios observacionales, más reciente (Cardiology, 2018), con valoración dosis-respuesta, observaron que el riesgo de fibrilación auricular era mayor entre los que consumían menos de dos tazas diarias de café (una media de 140 mg de cafeína por taza) que entre los que bebían mayores cantidades de café. Además, comprobaron una menor incidencia de esta arritmia cardiaca cuando los participantes consumían más de 436 mg diarios de cafeína (176.675 sujetos evaluados, de los que 9987 desarrollaron fibrilación auricular).

   “La incidencia de fibrilación auricular no aumenta con el consumo de café. De hecho, encontramos una menor incidencia de esta arritmia cuando el consumo de cafeína excedía los 436 mg / día. Por lo tanto, según la evidencia disponible, no existe una asociación entre la ingesta de cafeína y el riesgo de fibrilación auricular”, concluyeron los autores del metaanálisis, miembros del departamento de cardiología de varios hospitales clínicos de EEUU (New York y New Brunswick).14

       

              Estudios prospectivos de relieve

     En agosto del 2016, se publicó en la revista oficial de la Sociedad Europea de Cardiología Preventiva (European Journal of Preventive Cardiology) un estudio observacional prospectivo que obtuvo resultados fructíferos para los amantes del café, pues reveló cómo un consumo moderado-alto de café se asociaba con una reducción del riesgo de acudir a urgencias o/y ingresar por sufrir una arritmia completa por fibrilación auricular (flutter incluido).15

   Los autores de la investigación (Dinamarca y EEUU), liderados por Elizabeth Mostofsky (Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard),  tras seguir durante 13, 5 años a 57.053 participantes (27.178 hombres y 29875 mujeres) de una cohorte conocida (The Danish Diet, Cancer and Health study), apreciaron cómo el consumo regular de café se asocia con una reducción del riesgo de sufrir fibrilación auricular,  especialmente entre los bebedores de 6 a 7 tazas de café diarias : 21% de disminución (HR: 0.79 (95% CI 0.64–0.98), con respecto a los no bebedores de esta bebida universal.

   Estos investigadores creen que el debatido efecto antiarrítmico del café es más probable que se deba a su riqueza en fitoquímicos de reconocidas propiedades antioxidantes, como el ácido clorogénico del grano verde, entre otros (niacina, diterpenos), a lo que habría que añadir los compuestos producidos durante el tueste (fenilindanos, melanoidinas y pirocatecol), que incrementan la potencia antioxidante, antiinflamatoria y reparadora de anomalías del ADN que la exhibida sólo por los compuestos del grano verde, como se ha comprobado en diversas investigaciones publicadas durante el 2020.16,17

    En abril del 2018, Casiglia y colegas (Universidad de Padua) revelaron (European Journal of Preventive Cardiology), tras estudiar a 1475 personas (hombres y mujeres), durante 12 años,  que un mayor consumo de cafeína (>165 mmol/día o > 320 mg/día) se asociaba con una significativa reducción de la incidencia de fibrilación auricular (HR: 0.249, IC: 95% 0.161–0.458, P < 0.01).18


 


  Consumo de café y riesgo de fibrilación auricular en el estudio de salud de los médicos (The Physicians Health Study)

   En agosto del 2019 se publicó en la revista oficial de la Sociedad Americana de Cardiología (Journal of the American Heart Association) un estudio prospectivo cuyo objetivo fundamental también fue evaluar una posible asociación entre el consumo regular de café y el riesgo de fibrilación auricular.19

  Para ello, Bodar y colegas, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard, tras estudiar una muestra de 18.960 médicos varones, de 66,1 años de media (The Physicians Health Study), durante nueve años, observaron un riesgo menor de fibrilación auricular entre los que bebían de 1 a 3 tazas diarias de café, en tanto que consumos inferiores a una taza y superiores a tres no se asociaron con el riesgo de sufrir una fibrilación auricular.

   En un análisis secundario no hallaron ninguna asociación significativa entre la ingesta dietética de cafeína y el riesgo de fibrilación auricular, por lo que creen que la relevante reducción del riesgo en el análisis primario podría ser atribuible a otros componentes del café, como polifenoles (ácido clorogénico) y otros fitoquímicos de notables efectos antioxidantes, amparándose en estudios previos que habían demostrado que los antioxidantes protegen contra la fibrilación auricular20, incluso en un metaanálisis de 23 estudios experimentales se había apreciado que la suplementación con antioxidantes perioperatorios previene la fibrilación auricular después de la cirugía cardíaca. 21

    Estos halagüeños resultados, concordantes, en parte, con otros estudios prospectivos y metaanálisis. no impidieron que Bodar y colegas analizaran otros estudios con resultados opuestos a los suyos.

   Así, 18 años antes, en noviembre 2001, Wilhelmsen y colegas (universidad de Göteborg, Suecia), revelaron un incremento del riesgo del 24% de sufrir fibrilación auricular con un consumo de café que oscilaba de 1 a 4 tazas diarias, entre los 7495 participantes, seguidos durante 25 años. Sin embargo, los investigadores de Harvard están convencidos de que estos resultados discordantes con los suyos se deben a que Wilhelmsen y colegas no habían controlado verdaderos factores de confusión, salvo la edad, muy prevalentes en su estudio, dado que los integrantes de su muestra tenían factores de alto riesgo de fibrilación auricular, como tabaquismo activo, hipercolesterolemia e hipertensión arterial, que no habían ajustado previamente. 22

   También analizaron otro estudio prospectivo con resultados contrarios a los obtenidos por ellos. Se trata de un estudio prospectivo, publicado 9 años antes (2010), llevado a efecto por miembros de la misma Facultad de Medicina que la suya (Universidad de Harvard, Boston), en el que, tras estudiar a las participantes de una conocida muestra ( The Women's Health Study), apreciaron cómo las que consumían de 2 a 3 tazas diarias de café tenían un 36% más de riesgo de fibrilación auricular (HR: 1,36; IC 95%: 1,12-1,65). 23

   En este último caso, Bodar y colegas creen que tales resultados, absolutamente opuestos a los suyos, podrían deberse a ciertas diferencias de género o/y a una superior prevalencia de tabaquismo activo entre las mujeres de este estudio con respecto a los varones del suyo: 12,3% versus 3,5%, respectivamente.

   Llegado a este punto, es preciso decir que un mes antes de publicar este notable estudio prospectivo (el de Bodar y colegas), en julio del 2019, se publicó un estudio de randomización mendeliana en el que, tras analizar los datos (estudio de asociación de todo el genoma: genome-wide association study) de 588 190 personas (65 446 casos y 522 744 no casos), no lograron demostrar una relación causal entre el consumo de café y el riesgo de fibrilación auricular, o sea, ni aumentaba el riesgo ni lo disminuía. Aunque utilizaron como variables instrumentales nueve polimorfismos de un solo nucleótido asociados con el consumo de café, quizá sea cuestión de acertar con la tecla, pues gran parte de los estudios observacionales están constatando un relevante efecto antiarrítmico del café.24


Estudios prospectivos españoles: SUN y PREDIMED 

  A continuación, referiré nuevos estudios prospectivos que están revelando una asociación entre el consumo regular de café y una reducción del riesgo de fibrilación auricular, como el publicado en marzo 2020 en la revista oficial de la Sociedad Europea de Cardiología Preventiva. En realidad, se trata de dos grandes estudios prospectivos españoles, el SUN, acrónimo de Seguimiento de Universidad de Navarra (18,983 participantes controlados durante 10,3 años) y el prestigioso “Prevención con Dieta Mediterránea” o PREDIMED, (6479 personas seguidas durante 4,4 años),  en el que observan una asociación entre un consumo de 1 a 7 tazas de café semanales  y una reducción de un 47% del riesgo de fibrilación auricular, con respecto a los no bebedores de café. Lo que no observan cuando el consumo es mayor.25


    Aunque en el SUN no apreciaron asociación alguna entre ambas variables, en el metaanálisis de ambos estudios, PREDIMED y SUN, apreciaron una reducción de un 40% del riesgo de fibrilación auricular entre los consumidores de 1 a 7 tazas de café a la semana (HR: 0,60; IC 95%: 0,44-0,82), sin que observaran heterogeneidad alguna.

     Es preciso mencionar que estos investigadores españoles clasificaron el consumo de café en tres categorías: tres o menos tazas al mes, la de menor consumo; 1 a 7 tazas semanales, la de consumo intermedio; más de una taza diaria, la de mayor consumo.


 

    Nuevas evidencias: Consumo de café e incidencia de taquiarritmias, con valoración metabolización cafeína y aleatorización mendeliana

   El 19 de julio del 2021 se publicó en JAMA un estudio prospectivo, llevado a efecto por investigadores de la Universidad de California, cuyos resultados han dado un gran espaldarazo al efecto antiarrítmico del café.

  Efectivamente, estos autores evaluaron y siguieron durante 4,5 años, a 386.258 participantes (52,3 %, mujeres), a fin de ver cuál era el impacto del consumo de café en la incidencia de cualquier arritmia cardiaca (fibrilación auricular, flutter auricular, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, extrasístoles auriculares y extrasístoles ventriculares).

Además, analizaron los polimorfismos genéticos responsables del metabolismo de la cafeína (7 polimorfismos genéticos y otro restringido exclusivamente al CYP1A2 rs762551), para ver la influencia de diversas concentraciones de cafeína en el ritmo cardíaco. También efectuaron un estudio de aleatorización mendeliana para ver si la cafeína causa o no fibrilación auricular, como se afirmaba en algunos estudios.

   Pues bien, tras diagnosticar 16976 arritmias cardíacas, durante los 4,5 años de seguimiento, se comprobó que cada taza de café consumida, adicionalmente, se asociaba con una reducción del 3% del riesgo de arritmias (índice de riesgo [HR], 0,97; IC del 95%, 0,96-0,98; P < .001), independientemente de cómo fuera la metabolización de la cafeína, lo que resultó aleccionador.

   En cuanto al tipo de arritmia respecta, la reducción del riesgo fue igual para la fibrilación auricular y flutter auricular: 3% con cada taza de café bebida; un poco más para la taquicardia supraventricular, un 4% de disminución.

  El estudio de aleatorización mendeliana, que utilizó estas mismas variantes genéticas, no reveló una asociación significativa entre las propensiones subyacentes a un metabolismo diferente de la cafeína y el riesgo de arritmia incidente. Esto sugiere que son otros integrantes del café los responsables del efecto antiarrítmico, como antes referimos.

   “En este estudio de cohorte prospectivo, un mayor consumo de café se asoció con un menor riesgo de arritmias cardíacas, sin evidencia de que el metabolismo de la cafeína mediado genéticamente afectara esa asociación. La aleatorización mendeliana no proporcionó evidencia de que el consumo de cafeína estuviera asociado con arritmias”, concluyeron los autores de este extraordinario estudio, uno de los más completos que se han publicado hasta ahora.

 

 Apuntes finales

   En fin, a medida que se publican artículos científicos de rigurosidad contrastada sobre el impacto del café en la salud humana, más efectos saludables van apareciendo, lo que permite desmontar ciertos dogmas, muy arraigados no sólo en la cultura popular sino en medios sanitarios, transmitidos de unos a otros sin un sólido bagaje científico. De esta forma, hemos ido comprobando que el consumo regular de café se asocia a una reducción de la tasa de muerte total y de la tasa específica de las principales causas de enfermar y morir en el mundo: cardiovasculares, respiratorias, neurodegenerativas, metabólicas, cirrosis, ciertos cánceres, entre otras. En lo que al corazón respecta, el efecto protector exhibido por el café es de gran calado, pues su consumo habitual incide favorablemente sobre la salud de nuestras arterias, reduciendo o/y enlenteciendo el desarrollo de arteriosclerosis y sus temibles complicaciones (angina e infartos de miocardio y cerebrales), mejora la función cardiaca y, en contra de lo pensado, exhibe un efecto antihipertensivo y antiarrítmico.


    Bibliografía

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2.      E.J. Benjamin, P. Muntner, A. Alonso, M.S. Bittencourt, C.W. Callaway, A.P. Carson, A.M. Chamberlain, A.R. Chang, S. Cheng, S.R. Das, F.N. Delling, L. Djousse, ElkindMSV, J.F. Ferguson, M. Fornage, L.C. Jordan, S.S. Khan, B.M. Kissela, K.L. Knutson, T.W. Kwan, D.T. Lackland, T.T. Lewis, J.H. Lichtman, C.T. Longenecker, M.S. Loop, P.L. Lutsey, S.S. Martin, K. Matsushita, A.E. Moran, M.E. Mussolino, M. O’Flaherty et al. American HeartAssociation Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee andStroke Statistics Subcommittee. Heart disease and Stroke statistics - 2019update: a report from the American Heart Association. Circulation, 139 (2019), pp. e56-e528.

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8.      Coffee, Caffeine, and Risk of Hospitalization for Arrhythmias. Arthur L Klatsky, Amatul S Hasan, Mary Anne Armstrong, MA, Natalia Udaltsova, and Cynthia Morton. Perm J. 2011 Summer; 15(3): 19–25. Published online Summer 201.

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